Defects of androgen biosynthesis cause 46,XY disorder of sexual development (DSD). All steroids are produced from cholesterol and the early steps of steroidogenesis are common to mineralocorticoid, glucocorticoid and sex steroid production. Genetic mutations in enzymes and proteins supporting the early biosynthesis pathways cause adrenal insufficiency (AI), DSD and gonadal insufficiency. The classic androgen biosynthesis defects with AI are lipoid CAH, CYP11A1 and HSD3B2 deficiencies. Deficiency of CYP17A1 rarely causes AI, and HSD17B3 or SRD5A2 deficiencies only cause 46,XY DSD and gonadal insufficiency. All androgen biosynthesis depends on 17,20 lyase activity of CYP17A1 which is supported by P450 oxidoreductase (POR) and cytochrome b5 (CYB5). Therefore 46,XY DSD with apparent 17,20 lyase deficiency may be due to mutations in CYP17A1, POR or CYB5. Illustrated by patients harboring mutations in SRD5A2, normal development of the male external genitalia depends largely on dihydrotestosterone (DHT) which is converted from circulating testicular testosterone (T) through SRD5A2 in the genital skin. In the classic androgen biosynthetic pathway, T is produced from DHEA and androstenedione/-diol in the testis. However, recently found mutations in AKR1C2/4 genes in undervirilized 46,XY individuals have established a role for a novel, alternative, backdoor pathway for fetal testicular DHT synthesis. In this pathway, which has been first elucidated for the tammar wallaby pouch young, 17-hydroxyprogesterone is converted directly to DHT by 5α-3α reductive steps without going through the androgens of the classic pathway. Enzymes AKR1C2/4 catalyse the critical 3αHSD reductive reaction which feeds 17OH-DHP into the backdoor pathway. In conclusion, androgen production in the fetal testis seems to utilize two pathways but their exact interplay remains to be elucidated.

Les défauts de la biosynthèse des androgènes entraînent des troubles du développement sexuel de type 46 XY. Tous les stéroïdes sont produits à partir du cholestérol et les étapes précoces de la stéroïdogenèse sont communes aux axes minéralo-corticoïde, gluco-corticoïde et à la production de stéroïdes sexuels. Les mutations des gènes codant pour les enzymes et les protéines impliqués dans les étapes précoces de la biosynthèse entraînent une insuffisance surrénale (AI), des troubles du développement sexuel et une insuffisance gonadique. Les anomalies classiques de la biosynthèse des androgènes associées à une insuffisance surrénale sont l’hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales et les déficits en CYP11A1 et HSD3B2 (hydroxy-stéroïde-déshydrgogénase 3B2). Les déficits en CYP17A1 entraînent rarement une insuffisance surrénale et les déficits en HSD17B3 (hydroxyl-stéroïde-déshydrogénase 17B3) ou en SRD5A2 induisent seulement un trouble du développement sexuel de type 46 XY et une insuffisance gonadique. Toute la biosynthèse des androgènes dépend de l’activité 17, 20 lyase du gène CYP17A1 porté par le complexe oxydoréductase P450 (POR) et le cytochrome B5 (CYB5). Ainsi, les troubles du développement de type 46 XY avec des déficits apparents en 17, 20 lyase peuvent être liés à des mutations de CYP17A1, de POR ou de CYB5. Comme le montrent les patients qui présentent une mutation de SRD5A2, le développement normal des organes génitaux externes masculins dépend largement de la dihydrotestérone (DHT) convertie à partir de la testostérone testiculaire circulante (T) par l’intermédiaire de SRD5A2 dans le revêtement cutané testiculaire. Au cours de la biosynthèse classique des androgènes, la testostérone est produite à partir de la DHEA et de l’androsténédione/-diol dans le testicule. Cependant, des mutations récemment identifiées dans les gènes AKR1C2/4 chez des individus 46 XY peu virilisés, ont montré le rôle d’une nouvelle voie de biosynthèse alternative de recours permettant la production de dihydrotestostérone testiculaire fœtale. Par cette voie, d’abord identifiée chez le jeune Wallaby Tammar lorsqu’il vit encore dans la poche de sa mere, la 17 OH progesterone est convertie directement en dihydrotestostérone par une étape de reduction 5α-3α qui court-circuite la biosynthèse classique des androgènes. Les enzymes AKR1C2/4 catalysent l’étape de réduction critique passant par la 3α hydroxy-stéroïde-déshydrogénase (3αHSD) qui oriente la 17 hydroxy-dihydroxyprogestérone vers la voie de recours. En conclusion, la production d’androgènes dans le testicule fœtal semble utiliser 2 voies de biosynthèse mais leurs inter-relations exactes demeurent à élucider.